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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

暴雪网易彻底谈崩：事发IP控制权之争，暴雪反对网之易裁员******

　　网易和暴雪的“分手”事件发酵两个月后，暴雪和网易确定谈判失败，不再续约合作。

　　1月17日，动视暴雪官方发布公告表示，遵照网之易停服公告于1月23日中止国服游戏服务。网之易是网易的下属子公司，用来和暴雪接洽，运营在大陆的暴雪游戏。

　　接近暴雪的可靠消息来源指出，上周暴雪娱乐和网易发起了最后的谈判和沟通，探讨基于网易于2019年已同意既定条款的协议，合作顺延六个月。这一建议旨在使游戏避免中断运营，同时暴雪争取更多的时间寻求未来合作伙伴，包括跟网易重新就续约展开新的谈判。

　　上述信源对记者表示，上周的沟通由暴雪娱乐总裁Mike Ybarra发起，网易高层参与，但后者并未接受关于顺延现有游戏服务协议的提议。暴雪方曾对网之易方面的裁员提出过异议，因为此次裁员有可能会对后续的工作交接造成影响，但并未得到采纳。

　　分裂源于IP控制权？

　　11月17日，暴雪、网易先后发布声明表示将在协议到期后终止合作。自2008年达成代理协议开始，网易与暴雪的合作已长达14年，《魔兽世界》《炉石传说》等游戏在中国已经积累了一批忠实玩家，此次“分手”在业界和玩家群体中引发轩然大波。

　　暴雪在声明表示，自2023年1月24日0点起，所有国服游戏，包括《魔兽世界》、《魔兽争霸III：重制版》、《星际争霸》系列，《炉石传说》、《风暴英雄》、《守望先锋》及《暗黑破坏神 III》等都将停止运营。

　　暴雪和网易合作断裂的原因，双方各有不同说辞。

　　接近暴雪的可靠消息来源在近期对第一财经表示，整个谈判破裂的原因在于网易想要从根本上改变双方的合作形式以及架构，这将令暴雪方面丧失对游戏IP的控制权，这是暴雪不能接受的。

　　暴雪娱乐此前的声明指出，和网易没有达成符合暴雪运营原则和对玩家及员工承诺的续约协议。

　　11月17日，网易在其微信公众号发文表示，经过长时间的谈判，仍然无法就一些涉及可持续运营，和中国市场及玩家核心利益的关键性合作条款与暴雪达成一致。

　　在三季度财报电话会议上，网易CEO丁磊表示，网易非常希望继续代理暴雪游戏，并为此付出了非常多的努力，但对于一些涉及到可持续运营和中国市场及玩家核心利益的关键性合作条款，动视暴雪的要求是不可接受的。

　　此前有媒体报道称，暴雪曾提出了天价条件，如暴雪方分成较2019-2022合约期50%以上营收和净利润进一步提高，且暴雪游戏定价将采取全球同步策略，而此前国服定价较全球其他地区普遍低约20%。

　　对此，接近暴雪中国的人士透露，这些说法不尽准确。在分成上，暴雪并未狮子大开口，要求进一步大幅提高分成比例；而在游戏定价收费上，暴雪也未要求网易执行全球同步策略，即在中国区提价。

　　对于市场上流传的暴雪想控制"中国各地数百万玩家数据"的信息，接近暴雪中国的人士称，暴雪并没有相关意图。而网易方面也没有就玩家数据的相关事宜公开表态。

　　暴雪曾提议合作顺延六个月

　　就在下周的1月23日，网易和暴雪的协议将到期，但目前仍未有新代理商的官方确认消息。

　　第一财经从消息人士获悉，目前暴雪仍在跟多家潜在合作方商谈，名单正逐步缩小，但预期商谈还会持续一段时间。暴雪方希望找到能提供高质量且稳定游戏服务的本地合作伙伴。

　　此前 12月13日，暴雪中国在其官方微博发布魔兽制作组总经理John Hight 致国服玩家的一封信，信中提到，正就《魔兽世界》与国服地区一些潜在发行合作伙伴进行洽谈，“预期与新的合作伙伴的国服过渡交接工作将顺利进行。”

　　腾讯、字节、B站、完美世界、米哈游、九城等企业均被认为是暴雪的潜在意向方，但并未有相关公司证实。游戏产业分析师张书乐对第一财经表示，暴雪或许需要一个有实力，但没爆款的厂商来全力以赴运营它的游戏，“就如九城当年孤注一掷的全力运营，造就500万中国玩家的辉煌一般。”

　　张书乐认为，在停服的相关问题处理上，暴雪和网易肯定会参考2009年魔兽世界的中国代理权从九城转向网易的往事。“必然出现新的代理商，或是已经有过合作的腾讯，但也可能会如2004年选九城那样，选个弱者来全力推动游戏运营，而不是如网易这样选择太多而在用力上三心两意。”

　　面临停服空档问题，暴雪上周希望基于现有协议和框架与网易续约六个月，但网易没有接受此提议。

　　最近的这一轮谈判和沟通由暴雪娱乐总裁Mike Ybarra和网易高层发起，探讨基于网易于2019年已同意既定条款的协议，希望合作顺延六个月。

　　暴雪在公告中表示，“遗憾的是，网易不愿在我们寻找一家新合作方期间，基于现有的合作条款将游戏服务顺延六个月，使大家在这段时间能继续游戏。”

　　有媒体近日报道称，负责运营暴雪游戏的本地团队“网之易”大部分员工已经离职。该团队此前有不到100人规模，大部分为运营人员，目前只留下了10名员工负责善后工作。

　　接近暴雪的可靠消息来源表示，暴雪方曾对网之易方面的裁员提出过异议，因为此次裁员有可能会对后续的工作交接造成影响，但并未得到回应。

　　在“分手”事件中，动视暴雪和网易都披露了游戏合作带来的收入，并都表示对营收贡献比例并不大。

　　动视暴雪公布的2022年Q3财报显示，当前与网易需要续约的协议涵盖了在暴雪中国发布的多款游戏(《魔兽世界》《星际争霸II》《炉石传说》《守望先锋》等)，这些产品约占动视暴雪2021年合并净收入的3%。

　　不过，3%的数据是基于总公司动视暴雪的收入88.03亿美元，如果以与网易代理业务有关的暴雪娱乐净收入18.27亿美元来计算，网易代理的业务应该占暴雪娱乐收入15%左右。

　　在三季度财报中，网易表示，代理自暴雪的游戏对网易2021年和2022年前九个月的净收入和净利润贡献百分比，均为较低的个位数。授权到期对网易的财务业绩将不会产生重大影响。

　　网易2019年、2020年及2021年年报显示，来自代理游戏的收入分别占其收入总额的7.5%、9.1%及9.5%，其中代理游戏公司包括暴雪、微软等。

　　截至发稿，记者尚未联系到网易游戏就相关信息作出回应。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）